乙肝现有新机制，介绍设计思路，描述代表药物开发难度
在现有调降乙肝病毒新药物开发策略中 ， 已经被科学家探索到的包括先天免疫激动剂、干扰素刺激基因 (ISG)、siRNA/shRNA、小干扰RNA、单链寡核苷酸和末端核苷酸转移酶等 。我们先来谈谈先天免疫激动剂这个方向的药物设计和开发 。
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乙肝现有新机制 ， 介绍设计思路 ， 描述代表药物开发难度
可以作为病原体相关分子模式之一 ， 外源RNA能够被先天免疫传感器识别 ， 例如TLR3（针对 dsRNA）、TLR7/8（对ssRNA）和RIG-I（对5'三磷酸 RNA）等 。以美国吉利德科学公司的在研药物TLR7激动剂GS-9620为例 ， 在其临床前土拨鼠WHV慢性感染和HBV黑猩猩模型研究中 ， GS-9620都表现出了持续显著地降低感染模型的病毒载量 。
但是 ， 当GS-9620进入1b/2a期临床试验时 ， 研究人员观察到在慢乙肝患者中 ， 并没能观察到GS-9620对HBVDNA和乙肝表面抗原（HBsAg）水平的显著临床变化 。当没有直接抗病毒活性的条件下 ， GS-9620可以诱导IFN-α、其他细胞因子和肝内T细胞和B细胞聚集体 。
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根据以往该方向已经公开披露的临床开发数据来看 ， 尽管在HBV领域所使用的新策略——先天免疫激动剂 ， 可以增强HBV抗原呈递 ， 但整体免疫反应可能还不足以抵消慢乙肝患者体内的乙肝病毒复制 。吉利德科学的科学家 ， 曾经使用TLR8 激动剂GS-9688刺激的PBMC分离及培养模型 ， 处理显示GS-9688可促使原代肝细胞中病毒标记物减少 。
SB 9200 (Iranigivir) ， 是一种RIG-I/NOD2激动剂已被终止临床开发 。科学家发现 ， RIG-I对乙肝病毒复制具有双重作用 。RIG-I可以感知HBV pgRNA的5' ε 区域 ， 并诱导III型干扰素产生 。还可以通过结合ε区域 ， RIG-I与病毒聚合酶之间竞争的相互作用 ， 这也在实质上抑制了聚合酶介导的病毒衣壳化 。
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科学家也是基于以上对RIG-I的深入认识 ， 进而将相关靶点药物SB9200推进到临床前动物模型研究中 ， 结果表明 ， 经过SB9200处理可以降低土拨鼠血清与肝脏的WHVDNA水平和肝内HBVRNA水平 。
以上几种是以往比较有代表性的针对HBV的先天免疫激动剂 ， 有部分已经在临床试验过程中被终止开发 。这种先天免疫调节剂主要受限的理由是在PBMC可以表现出更理想的反应 ， 而并非是在受到感染的肝细胞中表现出更好的反应！激动剂所触发的IFN-α和ISG ， 最后通过免疫调节机制调节肝细胞 。
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小番健康结语：先天免疫激动剂中的TLR7/8激动剂和RIG-I激动剂 ， 已被广泛应用HBV领域药物开发 。科学界以往发现 ， PBMC分泌的细胞因子 ， 可能会导致肝脏中发生意料不到与潜在的破坏性免疫反应发生 。这些都是当前针对先天免疫激动剂方向需要解决的问题 ， 以上也能够说明相关靶点药物开发难度和基本设计思路 。
【乙肝现有新机制，介绍设计思路，描述代表药物开发难度】来源：小番健康
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