吴建平重大突破西湖大学吴建平组解密精子活化开关CatSper通道体西湖

本文转载自“西湖大学”官方消息
北京时间2021年7月5日下午23: 00左右，来自西湖大学生命科学学院和西湖实验室的吴建平团队在Nature Online上发表了题为《哺乳动物精子通道复合体的结构》的最新研究成果，报道了受精过程中关键离子通道复合体CatSper的高分辨率三维结构。
这是世界上第一次揭示这种超级复合体的外观，并鉴定出一些以前从未发现过的成分，统称为“CatSper通道体”。
结构生物学家、西湖大学校长石评价说:“这是一个突破性进展，充分展示了结构生物学的魅力。由于这一进展，人类第一次看到了CatSper的全貌，CatSper是一种钙通道复合体，在哺乳动物受精中起着关键作用。更重要的是，他们发现了新的蛋白质成分，提出了猫精子体的概念，这将极大地促进对其功能的研究。”

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什么是CatSper？它对我们的生活活动有什么意义？这需要从生命的起源——受精说起。
受精是所有高等生物有性生殖的第一步。在受精过程中，如果精子或卵子有缺陷，就会导致不孕。
尽管目前辅助生殖技术已得到广泛应用，但对受精过程机理的研究还不够深入，该领域仍有许多生物学问题亟待解决，其中精子激活开关CatSper的结构和功能就是其中之一。
CatSper，精子的阳离子通道，是分布在精子上的阳离子通道复合体，也是公认的精子细胞膜上最重要的钙通道。
在小鼠模型中，CatSper的失活将导致精子运动异常和雄性不育。在很多男性不育患者的检测中，也发现CatSper的表达明显下降，CATSPER2的突变也引起了弱精子症。
具体来说，精子需要完成两件非常重要的事情才能成功受精:“游”向卵子和“钻”向卵子，这两者都与CatSper密切相关。作为钙离子进入精子细胞的开关，直接影响精子的运动幅度、运动速度和卵子的穿透能力。
因此，CatSper已成为治疗男性不育症和开发新型非激素避孕药的重要靶点。分析其高分辨率三维结构具有重要的科学和现实意义。

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▲荧光显微镜下，CatSper分布在小鼠精子的红色部分
然而，在过去的20年里，尽管国内外许多研究小组都集中在CatSper的结构研究上，但进展极其有限。
“离子通道通常由一个负责传输离子的核心部件组成，稍微复杂的通道会有一些辅助部件。我之前研究的频道最多有五个组成部分，”吴建平说。“但CatSper非常独特，有10个组件相继被发现。它是目前已知最复杂的离子通道，研究其结构非常困难。之前的10个已知组件没有结构信息报告。”
2019年，吴建平在普林斯顿大学完成博士后研究，全职加入西湖大学。他看上了卡斯珀。
传统结构生物学研究蛋白质时，主要方法是将其基因导入细胞，并在细胞中表达。然而，由于其组成的复杂性，细胞表达的方法充满了挑战。
早期失败后，吴建平团队意识到CatSper中可能存在更多潜在的有效成分，它们的缺失导致无法获得完整的CatSper蛋白。研究小组采取了不同的方法，从精子本身开始。通过方法的不断探索和优化，成功纯化了小鼠CatSper复合蛋白。
“传统的方法是用细胞复制CatSper，我们直接从小鼠精子中取出现成的CatSper。”吴建平说。
之后，他们依托西湖大学的冷冻电镜平台，利用单粒子三维重建技术，以2.9的分辨率解析三维结构，CatSper的真面目终于出现在我们面前——