precocious “生殖内分泌学”进展巨大，HPO轴功不可没！神经元

文章图片

各位妇产科界友，本文很硬核，阅读门槛比较高，请大家做好心理准备。
在生殖内分泌领域，关于HPO轴调节的新认识起到了至关重要的作用，突出表现在这种新认识对疾病发病机制的理解和疾病诊断带来的变化，以及新认识给生殖内分泌疾病治疗带来的进展和启示。
5月26日，中山大学孙逸仙纪念医院杨冬梓教授，在复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心主办的“生殖医学新进展学习班暨第六届集爱中美生殖医学高层论坛”现场，与大家分享了《从新认识HPO轴》，就上述情况展开讲解。以下内容根据杨教授现场发言整理。

文章图片

杨冬梓，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科生殖医学专科一级主任医师、二级教授、博导；任中国医师协会生殖医学专业委员会副主委，参与制定卫生部PCOS诊疗常规、全国多个诊疗常规和指南。
1
HPO轴调节的新认识
下丘脑-垂体-卵巢轴是大家熟知的经典反馈通路。性激素的正负反馈是左右GnRH脉冲频率的重要因素，但GnRH神经元上没有性激素受体，因此这一联接点一度被称为失联点“Missing Link”。在GnRH发现后的30多年，这个失联点一直是一个未解之谜。直到发现了Kisspeptin这个古老保守的神经传导介质速激肽大家族中的一员，才得以解密，成为神经内分泌学进程中的里程碑式突破性进展。
人们发现位于下丘脑弓状核的KNDy神经元是Kisspeptin神经元的一个亚组，是性激素负反馈的靶细胞。它产生Neurokinin B、Dynorphin A，NKB起刺激作用，Dyn起抑制作用，两者协同通过自分泌和旁分泌调节kisspeptin对GnRH脉冲频率的控制，进而维持和控制垂体LH、FSH的分泌释放。位于侧脑室周围的Kisspeptin神经元另一亚组，是下丘脑参与E2诱导的正反馈调节的重要靶点。

文章图片

GnRH神经元上并没有孕酮受体，在KNDy/GABA神经元上有孕酮受体。研究显示，孕酮通过GABA神经元发挥负反馈作用，降低GnRH的频率和振幅。当孕酮对GABA神经元的负反馈降低或消失时，GnRH/LH的频率和振幅增加。雄激素降低GABA神经元上的孕酮受体的敏感性，减少孕酮受体数量，从而干扰孕酮的负反馈作用。
以上的新认识促进了对生殖内分泌生理病理及其相关疾病发病机制的理解：比如生殖衰老、绝经综合征、多囊卵巢综合征、下丘脑垂体性闭经、中枢性性早熟等。
2
HPO轴新认识作用显著
■作用1：促进对疾病发病机制的理解及诊断
Kisspeptin在HPO轴调节和青春期启动中其关键作用，现已发现其受体GPR54基因突变导致的疾病。
特发性下丘脑性闭经
NKB基因TAC3或NKB受体TACR3突变失活，导致Kisspeptin分泌减少，GnRH脉冲频率消失或减少。

文章图片

中枢性性早熟
中枢性性早熟是指由于下丘脑-垂体-生殖腺轴的早期激活导致促性腺激素依赖性性早熟，未能发现原发性病变者成为特发性中枢性性早熟。过去认为女性CPP有80-90%为ICPP。而现在发现5-30%CPP患者是由于神经内分泌调节相关基因突变所致。
生殖衰老
啮齿动物实验提示：中年大鼠在动情周期紊乱前已存在E2诱导的GnRH/LH峰的减弱和延迟。尽管GnRH神经元数量未见明显改变，但中年大鼠GnRH神经元的激活、视上核分泌的血管活性肠肽随年龄增加而减少。因此认为，在啮齿类动物生殖衰老过程中，下丘脑对E2正反馈的异常先于卵巢衰老。