precocious “生殖内分泌学”进展巨大，HPO轴功不可没！( 二 ) 神经元

潮热
实验证实是KNDy神经元将雌激素反馈传导到视前叶下丘脑的体温中枢，调整血管舒缩神经功能，是潮热出现的机制。

文章图片

PCOS
关于PCOS的一个关键问题是源于卵巢内还是卵巢外的多囊卵巢发病机制。PCOS患者的LH频率显著高于同龄对照组，其机制过去一直未明了。近来的研究表明，PCOS患者的GnRH神经元的过度活动与高Kisspeptin水平有关。雄激素降低GABA神经元上孕激素受体敏感性，降低孕激素的负反馈作用，使GABA能神经异常活跃。雄激素代谢产物能作用于GABA受体，干扰其对GnRH神经元的调控。

文章图片

雄激素过多是PCOS患者性激素反馈机制缺陷的主要原因，由于对负反馈的敏感性下降而导致PCOS患者Kisspeptin水平显著高于对照组。Kisspeptin水平与雄激素水平呈正相关。PCOS患者的GnRH神经元活动多度活跃。
AMH对GnRH神经元的直接作用对PCOS的发病也起到关键作用。GnRH神经元上有AMH受体。PCOS患者的AMH水平是同龄人的2-3倍。AMH可以通过血脑屏障直接作用于GnRH神经元，刺激增加GnRH和LH的脉冲。最新的实验研究发现，暴露于过量AMH的小鼠母体睾酮累积，进而改变胎儿的遗传特征，在子代出现类似的PCOS样生殖与神经内分泌特征。母体AMH升高可能是子代雄激素过多的根本原因，这些子代与既往单纯的产前雄激素化小鼠表型类似，均具有活化的GABA能神经元。这种宫内作用可以被GnRH拮抗剂所阻断。这为我们提示了未来治疗的新方向：AMH-雄激素共同调解PCOS患者的神经内分泌轴。
此外，研究发现，使用GABA神经激动剂治疗的癫痫病患者可以出现“PCOS特征”。
■作用2：对生殖内分泌疾病治疗带来的进展和启示
补充相关神经介质可以改善GnRH神经元功能减退，从而改善生殖衰老。
研究发现，中年雌性动物的LH峰出现时间延后、峰值降低，注射血管活性肠肽VIP后可部分矫正，为改善早期生殖衰老提供新的策略。
基于NKB、Kisspeptin和GnRH的“三级瀑布叠”关系的药物研究
研究发现Kisspeptin的降调作用较GnRH轻，Kisspeptin拮抗剂降调LH、有利于FSH产生，适用于PCOS。而NKB对GnRH是不完全或者选择性抑制，其减少GnRH脉冲频率，降低LH脉冲，但不减少LH的基础分泌，有利于FSH。因而，Kisspeptin和NKB或许比GnRH有更好的应用前景。目前，已经开始研发Kisspept和NKB的激动剂和拮抗剂，部分已经入临床研究，目前的应用限制是上述药物的连续应用均可产生快速抗药反应。

文章图片

通过降雄矫正GnRH释放异常
研究显示，使用氟他胺四周后矫正PCOS患者的GnRH释放对雌孕激素反馈异常的频率，恢复正常HPO轴反馈应有的敏感性。

文章图片

生殖内分泌学在过去几十年间取得重大进展，解释了下丘脑上游的神经介质及其生理病理的关系。NKB，Kisspeptin和GnRH形成三级层叠调控关系。NKB、Kisspeptin类似物有望用于生殖内分泌相关疾病的诊断和治疗。认识GnRH脉冲的调控及其功能异常可以促进理解生殖内分泌生理病理和疾病的发生机制。尤其是促进了对PCOS作为“神经内分泌综合征”的理解。而这些新的认识启发了我们对临床治疗方案的思考。
参考文献
1. Leonor Pinilla,et.al,physio rev,2012.7;92:1235-1316
2. M G Teles,et.al,European Journal of Endocrinology,2010.7;163:29-34