肿瘤精准治疗的挑战与未来
作者：生物世界
基因组和蛋白组学的技术突破不断驱动肿瘤生物学向前发展 ， 癌症的前瞻性分子特征使医生能够实时确定每个患者肿瘤的基因组变化 ， 并能够根据这些详细的数据选择个性化的治疗方案 。虽然目前只有少数患者受益于精准靶向治疗 ， 但随着该领域的进展 ， 这一群体将继续增长 。精准肿瘤学的范围正在迅速扩大 ， 以解决以前无法克服的靶标和罕见的基因组驱动因素 ， 同时 ， 以前未被认识到的生物和治疗的复杂性也正在出现 。如何进一步扩大基因组驱动肿瘤学的益处 ， 包括提出改进药物设计的策略 ， 更细致的患者选择 ， 以及设计下一代基因组驱动的临床试验 ， 将有助于加速我们对肿瘤生物学的理解 ， 并持续改善患者预后 。
靶向治疗领域现状 第一个靶向治疗有些人认为可以追溯到20世纪40年代甲状腺癌的131I治疗方法 。而现在具代表性的包括Tamoxifen ， 一种选择性雌激素受体 （ER） 调节剂 ， 用于防止ER阳性乳腺癌复发 （FDA于1977年批准） ；格列卫 ， 一种用于治疗慢性粒细胞白血病的ABL激酶抑制剂 （FDA于2001年批准） ；以及单克隆抗体 ， 如 rituximab和trastuzumab分别批准用于淋巴瘤 （1997年） 和乳腺癌 （1998年）， 由于抗体通常不能穿透细胞膜与细胞内靶点结合 ， 所以被用来靶向癌细胞的细胞外受体 。
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如上表所示 ， 癌症药物已经成功地开发了几类靶点 。总的来说 ， 在药物研发中 ， G蛋白偶联受体是最常用的靶点 ， 其次是激酶；然而 ， 对于癌症 ， 蛋白激酶是迄今为止小分子药物开发中最高产的靶点 。人类基因组编码约500种蛋白激酶 ， 包括两大家族的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶 。截至2019年年中 ， FDA已经批准48种蛋白激酶抑制剂用于临床 ， 其中大多数针对受体酪氨酸激酶；43种被批准用于癌症治疗 ， 还有更多的正在进行临床前和临床试验 。未来激酶抑制剂开发的一个重点是 ， 进一步探索潜在靶点 ， 并继续开发针对多重靶点的抑制剂 ， 即单个抑制剂可以针对一个优选的激酶集合 。
免疫治疗领域现状
个性化医学的发展伴随肿瘤免疫疗法的发展 ， 基因组学的创新促进了新的免疫靶点的发现 ， 并推动了免疫治疗临床试验设计的合理方法 。自2011年批准抗CTLA-4抗体（ ipilimumab ）治疗晚期黑色素瘤以来 ， 针对免疫检查点的个性化治疗推动了许多癌症治疗模式的转变 ， 仅抗PD-1抗体就在2018年获得了9项FDA新的批准 。对癌症基因组进行测序是精准医学中的一个强有力的工具 ， 多平台技术的使用可以识别更多潜在靶点 ， 从而提高匹配有效药物的概率 。例如 ， Pembrolizumab（ 抗PD-1 ）被批准用于微卫星高不稳定性和失配修复缺陷的癌症 ， 使其成为第一种基于生物标记物预测的治疗实体肿瘤的药物 ， 而不考虑肿瘤类型 。嵌合抗原受体（ CAR ）工程化T细胞是个性化医学的又一重要突破 。使用CAR-T细胞的临床试验在白血病和淋巴瘤中产生了很高的反应率 ， FDA批准了CAR-T细胞治疗复发性/难治性儿童和青年急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤 。随着越来越多的实体肿瘤临床试验正在进行中 ， 对CAR-T细胞治疗在实体肿瘤中的应用的兴趣也在不断增强 。CAR也被应用于自然杀伤（ NK ）细胞 。CAR‐NK细胞在临床中显示出显著的抗肿瘤活性 ， 与CAR-T细胞相比可能具有更高的安全性 。由于同种异体CAR-NK细胞输注耐受性良好 ， CAR-NK细胞可以现成使用 。此外 ， 由于循环中的CAR-NK细胞寿命短 ， 毒性有限 ， 它们不太可能引起细胞因子释放综合征 。由于CAR-NK细胞通过CAR依赖和CAR非依赖机制杀死肿瘤细胞 ， CAR-NK细胞在消除异质性肿瘤方面也可能取得更大的成功 。产生足够数量的NK细胞和缺乏有效的基因转移方法仍然是NK细胞免疫治疗的障碍 。各种组学技术也被用于发现肿瘤相关抗原（ TAA ） ， 有证据表明 ， 针对一类特殊的TAA ， 称为肿瘤新抗原（ TNA ）的免疫治疗将带来更大的临床效果 。与TAAs不同 ， TAAs可以由一些健康组织在发育过程中表达 ， 而TNAs是肿瘤特异性基因改变的结果 。当然 ， 突变负荷和新抗原的数量在不同的癌症之间有所不同 ， 在皮肤癌、肺癌和结肠癌中发现的体细胞突变频率最高 。虽然目前还没有明确的生物标志物来预测患者对免疫疗法的反应 ， 但是高肿瘤突变负担、新抗原、DNA损伤修复和错配修复途径的突变都被认为是预测性生物标记物 ， 因为随着体细胞突变数量的增加 ， 潜在的生物标记物也会增加作为回应 。肿瘤内的异质性和HLA基因的遗传变异参与了肿瘤新抗原向T细胞的呈递 ， 也被证明会影响免疫治疗的反应 。展望未来 ， 利用特异性生物标志物将个体化肽疫苗的某些变异与免疫刺激剂（ 包括佐剂、免疫检查点抑制剂和化疗 ）相结合 ， 将为利用个性化药物靶向抗肿瘤免疫反应带来巨大希望 。
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