瑞戈非尼打开肠癌患者免疫治疗大门，起始足剂量改善晚期肠癌患者生存
北京肿瘤医院齐长松教授
瑞戈非尼与免疫治疗联合“1+1＞2” ， 口服便利或可成为二线治疗选择
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齐长松教授
北京大学肿瘤医院消化内科,主治医师,医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会癌性肠梗阻学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会统计小组成员
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
主要从事实体瘤细胞免疫治疗、胃肠肿瘤的综合诊疗、腹膜转移癌的转化治疗、GIST的个体化治疗及NGS指导下消化系统肿瘤的精准治疗
目前结直肠癌（CRC）的三线治疗药物主要有瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶 。其中 ， 瑞戈非尼是全球范围内应用最广泛的药物 ， 在美国、欧洲、亚洲都已经获批上市 ， 也是在全球范围内最早获批的CRC三线治疗药物 。目前在CRC治疗领域 ， 瑞戈非尼的三线治疗地位还是非常牢固的 。
但是 ， 瑞戈非尼在三线治疗中的主要价值是能够延长患者的疾病控制时间 ， 缩瘤效果和客观缓解率均不理想 ， 并没有满足目前的治疗需求 。由于瑞戈非尼的独特优势 ， 其在CRC的应用 ， 有待进一步解锁 。
首先 ， 瑞戈非尼与免疫治疗联合可以产生“1+1＞2”的效果 。临床前研究表明瑞戈非尼可以通过CSF-1R调节肿瘤相关巨噬细胞、VEGFR调节T-reg细胞等 ， 具有改善肿瘤免疫微环境的作用 。
对于微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌（mCRC） ， 瑞戈非尼单药治疗的ORR约为3%~5% ， PD-1单抗治疗的ORR仅有1%左右 。而在日本REGONIVO研究中 ， 瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗的ORR超过30% ， 并且ORR获益在后续随访中也成功地转化无进展生存期和总生存期的获益 。
通过众多临床前及临床研究 ， 均证实了瑞戈非尼和免疫联合的协同作用 ， 其与免疫治疗的联合 ， 有望进一步改善MSS mCRC患者三线治疗的生存现状 。
此外 ， 瑞戈非尼是口服药 ， 具有使用方便的优点 ， 或许可以提前到诱导后的维持治疗联合使用 。目前维持治疗的主流方案是卡培他滨联合贝伐珠单抗 ， 卡培他滨是口服药物 ， 贝伐珠单抗为注射药物 ， 在目前这种国内医疗资源分配不平衡的大环境下 ， 以及疫情影响就医的局势下 ， 或许可以尝试卡培他滨与瑞戈非尼联用的口服维持治疗方案 ， 让患者在家就能接受治疗 。当然 ， 这方面的临床研究还在开展中 ， 还需要最终的结果去提供使用证据 。
晚期胃肠道间质瘤在今年之前的格局是非常明朗的 ， 一线治疗药物为大家熟悉的伊马替尼 ， 二线治疗药物为舒尼替尼 ， 三线治疗药物为瑞戈非尼 。随着阿伐替尼和瑞派替尼两个新药今年在国内获批上市 ， 治疗格局出现了变化 。
阿伐替尼国内获批的适应证是PDGFRA基因外显子18突变的胃肠道间质瘤患者 ， 同时没有规定使用的线数 。在这种背景下 ， 阿伐替尼有可能从一线开始 ， 甚至是从围手术期就开始使用 。
对现有治疗格局冲击最大的还是瑞派替尼 。瑞派替尼虽然目前获批的是四线治疗 ， 但是在Ⅰ期临床试验中 ， 已经展现出二线治疗和三线治疗不劣于当前标准治疗的疗效 ， 并且安全性要优于舒尼替尼和瑞戈非尼 。更多的相关临床试验正在进行中 ， 若最终出现阳性结果 ， 或许瑞派替尼可以提前 。
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