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胡洁教授：靶向、免疫治疗相映成辉，NSCLC精准治疗迈入新时代

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编者按：近年来 ， 非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局产生了重大变化 。靶向治疗和免疫治疗药物的迭代更新为NSCLC治疗不断带来奇迹 ， 患者生存获益不断获突破 。在携带突变的NSCLC患者的治疗 ， 面对众多靶向药和免疫治疗药物中 ， 如何合理排兵布阵以制定最佳方案成为研究领域的一大重点、热点 。为此 ， 《中国医学论坛报》有幸邀请到复旦大学附属中山医院胡洁教授 ， 解读NSCLC突变治疗的最新研究结果 ， 阐述诊疗现状 ， 展望未来方向 。
专家简历
胡洁教授：靶向、免疫治疗相映成辉，NSCLC精准治疗迈入新时代
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胡 洁 教授复旦大学附属中山医院呼吸科 ， 上海市呼吸病研究所美国胸科医师学院ACCP委员（FCCP）中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会委员、秘书中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会 委员中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会 副主委中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会 委员中国抗癌协会化疗专业委员会 委员上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会 常委上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会 常委上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会 常委上海市医学会呼吸病学专科分会肺癌学组 委员专业方向肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术
ALK抑制剂频获突破 ， 塞瑞替尼成为后起之秀
间变性淋巴瘤激酶（ALK）最早发现于间变性大细胞淋巴瘤 ， 并因此而得名 。随后 ， 在多个癌肿中均发现ALK表达 ， ALK是强力的致癌驱动基因 。ALK基因融合是NSCLC重要的临床亚型之一 ， 我国NSCLC患者ALK基因融合的发生率约5.6% 。NSCLC中ALK重组类型以EML4-ALK最早且最为常见 ， 在NSCLC中已确定了十几个不同的EML4-ALK变体 。Bayliss等人的研究显示 ， 129例ALK阳性NSCLC患者中 ， 123例（95%）为EMAL-ALK基因融合 ， 最常见的EML4-ALK变体为V1（55例；43%）和V3（51例；40%） 。近年来ALK抑制剂的研发和问世不断获得突破 ， 为ALK阳性NSCLC患者的治疗带来福音 。
指南中推荐ALK阳性NSCLC患者一线治疗可选择一代ALK抑制剂克唑替尼和二代ALK抑制剂阿来替尼 。Woo等人的研究比较了携带EML4-ALK融合的V1/2/其他融合变体与V3a/b融合变体的无进展生存（PFS）率 。结果表明 ， 克唑替尼治疗患者中（N=44） ， V1/2/其他变体组的2年PFS率为76.0% （95% CI ， 56.8 -100） ，V3a/b变体组为26.4%（95% CI ， 10.5- 66.6） 。另一项研究显示 ， 在V3变体中 ， 塞瑞替尼一线治疗的中位PFS达16个月 ， 较克唑替尼一线治疗的中位PFS 4.2个月更长 ， 且V3变体患者对塞瑞替尼的客观缓解率达67% 。二代 ALK抑制剂塞瑞替尼被指南推荐为晚期 ALK阳性NSCLC患者经克唑替尼治疗耐药后的二线治疗 。
精准治疗、靶向优先 ， RET抑制剂进军一线治疗
RET为NSCLC重要的罕见驱动基因 ， NSCLC患者发生RET融合的概率约为1%-2% 。3433例中国NSCLC患者筛查分析显示 ， RET重排、突变、扩增患者所占比例分别为1.7%、1.6%、0.2% 。RET融合或点突变可激活RET酪氨酸激酶、促进原癌基因转化 ， 导致肿瘤细胞增殖 。近年来 ， RET基因已成为NSCLC精准治疗重要的新靶点 。靶向药物塞尔帕替尼和普拉替尼成为RET融合NSCLC患者治疗的关键之选 。
普拉替尼是一种高效的、选择性RET激酶抑制剂 。美国FDA 2020年授权普拉替尼快速审批 ， 用于治疗成人患者转移性RET融合阳性NSCLC 。次年 ， 中国NMPA批准普拉替尼用于既往接受铂类化疗的局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC成人患者的治疗 。近来 ， 普拉替尼在中国RET融合初治和经治 NSCLC患者中有效性和安全性研究的结果已公布 。结果显示 ， 无论既往是否经过治疗 ， 普拉替尼对RET融合阳性的NSCLC患者都显示了强劲的抗肿瘤活性 。盲法独立中心评估显示 ， 基线有可测量病灶的初治和经治RET融合NSCLC患者经普拉替尼治疗后客观缓解率（ORR）达80%、66.7% ， 临床获益率达86.7%、84.8% ， 疾病控制率（DCR）达86.7%、93.9% 。RET融合NSCLC患者使用普拉替尼治疗兼顾了疗效和安全性 。美国国家综合癌症网络指南推荐晚期NSCLC患者若存在RET融合 ， 一线治疗应首选以普拉替尼为代表的高选择性RET抑制剂 。

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