甘露醇的作用与副作用，甘露醇治疗脑水肿
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首先要知道颅内压由三部分组成，一是脑组织，二是血液，三是脑脊液 。
【甘露醇的作用与副作用，甘露醇治疗脑水肿】甘露醇是细胞内的水，也就是脑组织内的水，会降低出血点的压力，引起持续或再出血，所以活动性出血时不能使用甘露醇 。
快速排尿是血液中的水分，即减少了血容量，也起到一定的降血压作用，进而减少脑脊液的生成，从而达到降低颅内压的效果 。
但降低血容量、降低血压会使缺血半暗带灌注不足，影响恢复，因此活动出血期后仍以甘露醇脱水为主 。
甘露醇的药理机制、特点及其副作用 。20%甘露醇是一种六碳多元醇，分子量为163，是尿素的三倍，PH值为5-7 。它是一种高渗透压、无毒、作用稳定的脱水剂 。甘露醇静脉注射入体内后，迅速升高的血浆渗透压主要分布在细胞外液中，只有一小部分(约占总量的3%)在肝脏中转化为糖原，绝大部分(97%)通过肾小球迅速过滤，造成高渗透压，阻碍肾小管对水的重吸收 。同时能扩张肾小动脉，增加肾血流量，从而产生利尿作用 。因此，甘露醇对机体血糖干扰小，仍可应用于糖尿病患者 。由于血浆渗透压迅速升高，形成血液和脑脊液的渗透压差，水从脑组织和脑脊液流向血液循环，从肾脏排出 。减少细胞内外液体量，从而减轻脑水肿和颅内压 。甘露醇也可能减少脑脊液的分泌，增加其重吸收，最终减少脑脊液体积，降低颅内压 。此外，甘露醇是一种强自由基清除剂，能快速清除自由基链式反应中毒性强、作用广泛的中间基团羟自由基，防止半暗带组织不可逆损伤，减少神经功能损伤，降低血液粘度，改善循环 。因此，近年来甘露醇在临床上被用作神经保护剂 。甘露醇降低颅内压的作用不仅仅是单纯的利尿，还可以增加血液渗透压，使脑组织中的水分吸入血液，从而减轻脑水肿，降低颅内压 。一般静脉注射后20分钟内起效，降压作用在2-3小时达到高峰，可持续4-6小时 。常用剂量为0.25-0.5g/kg 。每位成人一剂 。但多年的临床实践证明，甘露醇不仅会引起低钾血症，诱发或加重心力衰竭、血尿、肾功能不全、肾功能衰竭和过敏反应，还会有以下并发症：加重脑水肿：甘露醇脱水降低颅内压依赖于BBB的完整性，甘露醇只能清除正常脑组织中的水分，但对受损脑组织无脱水作用 。而且甘露醇可以通过破裂的血管进入病灶区的脑组织，引起病灶 。对于脑缺血患者，由于缺血区血管通透性增强，甘露醇分子容易从血管进入缺血区细胞间隙 。同时，由于甘露醇不能代谢，过量蓄积导致反渗透，从而加重缺血区水肿 。在动物身上进行的临床实验也证明，它能在5次前减轻脑压和脑水肿 。5-7次后水肿加重 。颅内压The反弹明显：当血液中的甘露醇通过肾脏迅速排出时，血液的渗透压明显降低，使水从血液流向脑组织，颅内压再次升高 。Intracranial再出血加重：过去认为脑出血是30-40分钟左右的短暂过程，随着血凝块的出现而停止；但随着影像学的不断发展和CT、MRI在临床上的应用，发现约38%的脑出血患者在发病后24小时内，尤其是6小时内血肿持续扩大，其扩大范围约为33% 。除了身体本身的因素外，主要与甘露醇使用不当有关 。甘露醇再出血的主要原因是：甘露醇使血肿外脑组织脱水后，可迅速增加血肿与脑组织间的压力梯度，降低脑组织的支持力，从而使早期血肿扩大；(2)另一方面，由于甘露醇迅速吸收脑组织液进入血液，出现短期高血容量，进一步升高血压，加重活动性脑出血 。脱水剂的使用原则如下：(1)根据患者的临床症状和实际需要，确定脱水剂的用量和用法 。并仔细观察d
(3)如果患者昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去脑强直样反应，则是病变扩大或中线结构移位加重的征象 。主动脱水治疗除给予20%甘露醇250 ml静脉滴注外，还应加用速尿40mg，短时间内加用地塞米松10 ~ 20 mg静脉滴注，每日1 ~ 2次 。以上两种药物可以同时使用，也可以交替使用 。(4)临床症状较轻、意识清楚、无剧烈头痛呕吐、眼底检查无视乳头水肿的患者，尤其是腔隙性脑梗死或小局灶性脑梗死患者，暂时不能使用脱水剂 。(5)脱水器一般使用5 ~ 7天 。但如有肺部感染或频繁发作，则因感染、中毒、缺氧等因素加重脑水肿，可适当延长脱水剂的应用时间 。在脱水剂的应用过程中，不仅要注意是否达到了脱水的目的，还要预防过度脱水引起的不良反应，如血容量不足、低血压、电解质紊乱、肾功能损害等 。1.服药时不建议使用甘露醇预防脑水肿 。甘露醇的使用时机没有统一的观点，需要进行大规模的前瞻性研究 。随着CT、MRI的广泛应用，血肿明显增大的患者比例更高 。血肿扩大至少与血压升高程度、凝血功能、出血部位、血肿形态有关 。一旦怀疑活动性出血，应非常谨慎地使用甘露醇 。由于甘露醇使血肿以外的组织脱水，可迅速增加血肿与脑组织之间的压力梯度，从而促进血肿扩大或加重活动性出血，导致临床症状恶化 。有人建议脑出血 。
患者首次CT检查后应采取积极的措施,维持患者的生命体征,严密观察病情变化,24～48小时后复查CT 。若病情及血肿大小均稳定,则可使用甘露醇等渗透性药物,以帮助减轻脑组织水肿 。目前,对甘露醇的使用时机还没有统一的观点,还有待于大规模的前瞻性研究 。我们认为对脑出血患者甘露醇的应用时机,应考虑患者病情及血肿的大小及部位等,注意个体化 。对于脑出血：这个时间窗应是指从血管破裂出血开始到形成凝血栓子不再出血为止 。在这段时间内应用甘露醇是危险的 。因为高渗的甘露醇会逸漏至血肿内，血肿内渗透压随之增高，加剧血肿扩大，对脑细胞损害加重，并有可能酿成恶果 。一般6h后使用，但不能一概而论，要根据具体情况 。只要有活动性颅内出血，甘露醇应用就是禁忌 。2：滴速问题滴速越快，血浆渗透压就越高，脱水作用就越强，疗效会越好 。然而要注意患者的基础疾病 。有心功能不全、冠心病、肾功能不全的患者，滴速过快可能导致致命疾病的发生 。短暂的血容量升高可能引起急性心功能不全;过多的利尿可导致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，会引起急性心肌梗死、脑梗塞 。过快的滴速可能对肾功能有损伤作用 。一般要求在20min内滴完 。要根据每个患者的不同情况而定 。3：用量问题甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久,但对其用药剂量尚有争论,目前有以下几种观点:1使用甘露醇主张大剂量1.0g/kg 。Wise等曾认为大剂量1.0g/kg为有效剂量,有效时间为4～6小时 。用***犬实验,通过监测颅内压发现甘露醇降颅内压最佳剂量亦为1.0g/kg,但有效时间90～120分钟 。他们认为对重症颅内压升高的患者,如需要迅速有效地降低颅内压时,甘露醇剂量以1.0g/kg为宜,用药时间应在120分钟内重复给药 。但也有人认为,甘露醇的剂量最大只能达每6小时1g/kg,没有必要再加大剂量或缩短用药间隔,超过此剂量不能增加脱水作用,而只能增加副作用 。2有人主张使用小剂量甘露醇(0.2～0.5g/kg) 。认为小剂量甘露醇降低颅内压作用与大剂量相似,且可避免严重脱水、渗透失衡以及在大剂量时发生甘露醇外渗 。临床观察均发现采用0.5g/kg的小剂量甘露醇治疗急性脑血管病,疗效与大剂量相仿,且无毒副作用发生 。采用首剂甘露醇0.75g/kg,以后每2小时给0.25g/kg或直到血浆渗透压超过310mOsm/L,这种有规律和频繁使用甘露醇,颅内压变化较平稳 。目前多数学者认为,急性脑血管疾病患者往往合并心肾功能的损害,大剂量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担 。小剂量甘露醇扩容,利尿,扩张肾血管,对肾脏有保护作用,且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相似,因此小剂量甘露醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的，用量小脱水降颅压作用就小，用量大、滴速快其副作用就相应增高 。应根据患者的具体情况认真对待 。小灶出血，可用20%的甘露醇125～150ml较快速静滴，每日2次或q8h 。比较大的出血灶或严重的缺血性脑水肿可用到125-250ml q4-8h 。并要考虑其基础疾病 。有心功能不全、冠心病、肾功能不全倾向的要慎用 。并根据不同情况适当加用速尿或/和白蛋白 。如果患者有明显的心，肾疾病应优选速尿 。一部分动物试验证明125ml与250ml其脱水作用无明显差异，但也有试验表明剂量大者脱水作用有一定程度的增加，有量效关系 。最佳能够使病人血浆渗透压300-320mOsm/L之间4：使用多长时间 一般7±3天，个别严重者14±3天5：甘露醇的反跳机理及防范措施甘露醇的半衰期为(1.23±0.22)h,分布容积(Vd)为426.79ml,药物动力学特性表现在体内消除快,分布不很广泛 。蔡明虹等[11]研究表明,脑脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透过血脑屏障,并在脑脊液中滞留,当血中甘露醇浓度降低时,脑脊液中甘露醇仍保持较高浓度,形成新的渗透梯度,从而引起脑压反跳 。反跳时间多在给药后1小时 。进一步的研究发现,高剂量组(760mg/kg)用药1～1.5小时后出现不同程度的反跳现象,测脑脊液中甘露醇浓度(0.91±0.64)mmol/L;而低剂量组(400mg/kg)无反跳现象,脑脊液中甘露醇浓度较低为(0.65±0.53)mmol/L,且脑压下降百分率优于高剂量组 。颅内高压患者静注甘露醇降脑压时,剂量以400mg/kg,输入速率不要超过50mg/(kg?min)为宜,这样既可达到最佳降压效果,又可防止脑压反跳
首先，让我们来明确一下什么是“活动性脑出血”，“活动性脑出血”是否以6小时为界限 。我们知道，脑出血的发生有多种原因，在我国，最主要的、也是绝大多数脑出血患者的病因是高血压 。可是还有颅脑外伤、血液系统异常、颅内血管畸形、血管炎等也能引起脑出血 。所谓活动性脑出血是指出血持续不止，这种情况多见于血液系统异常，如白血病、血小板缺乏、血友病等，或是颅脑外伤，如果原发病控制不满意，或者并不伴有脑水肿或颅内压增高，一般不需要用甘露醇 。高血压性脑出血很少持续出血不止，而且往往与出血部位、出血量有很大关系，一般认为从几分钟到两三小时为高峰（有合并症者除外），所以几乎没有一本书上记载以6小时作为活动性脑出血的界限 。其次，脑出血最致命的病理生理变化是脑水肿，引起颅内压增高，最终导致脑疝，危及生命，因此，消除脑水肿、降低颅内压是脑出血急性期治疗的当务之急 。从动物实验结果来看，在出血部位的周围，早在出血后10～20分钟就可以出现脑水肿，但脑水肿真正达到高峰是24～48小时左右 。为了预防和控制脑水肿，降低颅内压，临床医师常用20％甘露醇静滴来治疗，而且往往在患者到了急诊室或病房后就开始用 。实际上，患者转送到医院时，一般最少都已经是出血后4～8小时了，有的甚至超过了12小时 。临床上，极少看到由于用甘露醇而引起脑出血加重的 。第三，极小量（少于5毫升）脑出血患者，经头颅CT检查，出血灶周围只有极轻度的脑水肿，临床上并没有颅内压增高症状，就不一定要用甘露醇 。最后要指出的是，目前头颅CT检查在我国已经广泛开展，绝大多数县医院、基层医院都有条件做，所以脑血管病急性期患者一定要做头颅CT检查，以便鉴别是脑出血还是脑梗塞 。而在治疗过程中，如果患者症状加重，如意识状态恶化、肢体瘫痪加重等，应该及时复查头颅CT，观察有无再出血、再梗塞，或是水肿范围是否扩大，并采取相应的治疗措施 。
急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度的脑水肿，甘露醇是目前治疗急性脑血管疾病脑水肿、降低颅内压的有效药物之一 。合理应用甘露醇，并注意监测有关指标，有助于提高急性脑血管疾病的救治效果，并能避免其不良反应 。一、急性脑血管疾病时的脑水肿及其产生机制· 急性脑梗死引起脑损害的主要原因是脑缺血缺氧 。在早期先出现细胞性脑水肿，若缺血缺氧迅速改善，细胞性脑水肿可减轻或消失；若缺血缺氧时间超过数小时至数日，导致血管内皮细胞和血脑屏障损害，又可发生血管源性脑水肿 。脑水肿进一步妨碍脑血流，使局部脑缺血缺氧进一步恶化 。局部脑血流量减少，又促使梗死灶扩大及脑水肿加重，甚至引起颅内压增高 。后者是使临床症状进一步恶化的主要原因 。· 脑出血时颅内压增高的机制中血肿的占位效应是首要因素 。除血肿本身因素外，血肿周围脑水肿对颅内压增高可能起关键作用 。临床及实验研究均发现脑出血后产生广泛性脑血流量降低，故目前认为缺血性因素参与了脑出血后脑水肿的形成 。血管源性脑水肿产生于脑出血后的12h内，而细胞性脑水肿在出血后24h达高峰，并持续2～3d 。此外，由于血肿溶解而逸出的大分子物质进入细胞外间隙，引起局部渗透压梯度改变，大量水分进入组织间隙，而产生高渗性水肿 。急性脑血管疾病时的脑水肿主要与脑能量代谢和微循环障碍有关，近年强调自由基的毒性作 用和细胞内钙超载是导致脑水肿的分子生物学机制 。各种机制之间有密切的内在联系，它们对脑组织的损害及最终结果产生共同影响 。二、甘露醇脱水作用机制及其在急性脑血管疾病时的临床应用· 甘露醇作用机制是通过渗透性脱水作用减少脑组织含水量 。用药后使血浆渗透压升高，能把细胞间液中的水分迅速移入血管内，使组织脱水 。由于形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出，使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的 。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压 。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中，毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，减轻迟发性脑损伤，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床 。· 急性脑血管疾病时应用甘露醇是否合适，争议较大 。争论焦点在于甘露醇是否主要脱去正常脑组织水分，而对脑损伤部位水肿组织无明显作用 。在临床实践中缺少确切的因用甘露醇引起脑部病情恶化的实例 。目前国内绝大多数医院仍将甘露醇用作急性脑血管疾病发病早期的主要脱水药物 。急性脑血管疾病发病后不论轻重，都存在不同程度脑水肿，原则上应使用抗脑水肿药 。由于甘露醇疗效发生快，作用持续时间长，每8g甘露醇可带出水分100ml, 脱水降颅压作用可靠确实，这是多数临床医师选用于治疗急性脑血管疾病的主要原因 。尤其是对已有颅内压升高，甚至出现脑疝者，甘露醇应列为首选 。· 甘露醇使用时间，一般7～10d为宜 。使用剂量根据病灶体积、脑水肿程度和颅内压情况而定 。病灶直径在3cm以上者，每日应给予一定量甘露醇 。病灶大、脑水肿严重或伴高颅压者，予1～2g/(kg.次)，q4～6h；对出现脑疝者，剂量可更大些 。尤其对于脑出血并发脑疝者，可为后续的手术治疗赢得时间 。三、应用要点： · 因为甘露醇应用后先发生短暂性高血容量(吸收组织液进入血管内)，而可能使血压升高，故对同时伴高血压者，在用甘露醇前，可先用速尿将血容量调整后，再用甘露醇，以避免不良反应产生 。· 脑血管疾病伴心功能不全者用甘露醇应慎重，以免因输入过快或血容量增加而诱发心力衰竭(心衰) 。· 脑血管疾病伴血容量不足时，宜在补充血容量后酌情使用甘露醇 。· 脑血管疾病伴低蛋白血症时，宜先用25%清蛋白或浓缩血浆调整血浆蛋白浓度后，再酌情使用甘露醇 。· 甘露醇具有降低血粘度，改善微循环，提高红细胞变形性，而促进组织水平的氧转运，有益于改善脑梗死和脑出血周围的脑水肿 。对既往有脑梗死的患者不会引起血液浓缩，加重脑缺血 。· 甘露醇不能或很少进入脑细胞内，因此用药后，一般无反跳现象，但对通透性极度增高者，甘露醇可能会渗入脑组织而发生反跳现象 。为防止反跳现象，在2次甘露醇用药期间，静脉注射1次高渗葡萄糖或地塞米松，以维持其降颅压作用 。· 为达到最好疗效，用药速度十分重要，主张250ml液量宜在20min内滴入 。用药后20min，颅内压开始下降，2～3h达高峰，其作用持续6h左右 。当病人血浆渗透压>330mOsm/L时，应停止使用，此时无论给予任何剂量甘露醇，也不可能起到脱水作用 。四、甘露醇临床应用中的注意事项 · 预防内环境紊乱 应定期观察有水、电解质并及时调整，切勿将由于严重内环境紊乱导致脑功能恶化，误认为脱水不足而继续使用甘露醇，造成严重医源性后果 。· 预防肾功能损害 表现为用药期间出现血尿、少尿、无尿、蛋白尿、尿素氮升高等，对原有肾功能损害者应慎用 。非必要时用量切勿过大，使用时间勿过长 。用药期间密切监测肾功能并及时处理 。一旦出现急性肾功能衰竭，应首选血液透析，经一次透析即可恢复 。· 警惕过敏反应 甘露醇过敏反应少见，偶有致<!--HAODF:8:xiaochuan-->哮喘<!--HAODF:/8:xiaochuan-->、皮疹、甚至致死 。· 注意其他不良反应 给药速度过快时，部分病人出现头痛、眩晕、心律失常、畏寒、 视物模糊和急性肺水肿等不良反应 。原有心功能不全者，易诱发心衰 。剂量过大，偶可发生惊厥 。避免药物外渗致局部肿痛，甚至组织坏死 。
急性脑血管疾病 (中风 )是由各种血管性病因引起 ,以急性脑部血液循环障碍为其共同特点的一组疾病 。此病在发达国家是继心脏病和癌症之后的第三大死亡原因 。它又分为脑出血和脑梗死两类 。脑出血占全部中风病人的20%～ 30%,约 9 0%的脑出血发生在大脑半球 ,其次为脑干、小脑 ;年龄以 50～ 79岁为主 ,男性多于女性 ;15%～ 40%的脑出血患者死于急性中风期 。因此降低脑出血病人病死率和减少愈后并发症的关键是急性期的治疗 。
某些基层医院医生怀疑病人为中风时 ,无论是脑出血还是脑梗死 ,均立即给予大剂量20%甘露醇快速静脉滴注 ,同时测血压、观察呼吸、瞳孔等生命体征 ,并作相应处理 ,如ＣＴ等辅助检查 ,确诊后再决定进行止血或扩血管治疗 。
笔者认为上述处理办法有欠妥之处 ,主要是用药先后问题 。若是脑出血病人 ,此时用20%甘露醇快速静脉滴注可加重病情 。原因如下 :(1)20%甘露醇快速输入能将脑组织水分迅速脱水 ,回流入血浆致血容量增加、血压上升 ,导致血管再破裂 ,再出血 。(2)大剂量 (一般为5 00毫升以上 )20%甘露醇快速输入将损害肾脏功能 ,严重时可引起肾功能衰竭 。(3)血容量增加致回心血量增加 ,心脏负荷增加可致心力衰竭 ;同时还可致肺水肿 ,肝功能损害等 。笔者建议可按以下步骤处理 。
一、一般处理 :患者一旦初诊为脑出血 ,即刻给予吸氧 ,安静卧床 ,尽量不搬动 ,密切观察患者体温、脉搏、呼吸、血压等生命体征 。
二、控制高血压 :降血压是治疗的首要措施 。将血压降至出血前原有水平或 20/12千帕(1 50/9毫米汞柱 )左右 ,可肌肉注射利血平 1毫克 ,每 12小时一次 ;若血压继续增高可给予氯丙嗪 12. 5～ 25毫克 ,肌肉注射 ,将有利于降低血压 。
三、止血药的应用 :从理论上讲 ,脑出血并非凝血机制障碍所致 ,用止血药效果可能不理想 。也可给予维生素Ｋ＿110毫克肌肉注射 ,每12小时一次 ,或卡巴克络 10毫克肌肉注射 ,每6时小一次 ,同时将酚磺乙胺 3克或氨基己酸 4～ 6克加入液体中静脉滴注 ,将有利于控制再出血 。
四、控制脑水肿 ,降低颅内压 :脑出血病人初期不一定有颅内高压 ,故慎用甘露醇 。当出现恶心、呕吐、视盘水肿等颅内高压体征时 ,可给予 20%甘露醇 125～ 250毫升快速静脉滴注 ,每 6～ 8小时一次 。病情平稳时可用 2%复方甘油 500毫升静脉滴注 ,每 12小时一次 ,同时加地塞米松 10～ 20毫克、呋塞米 20～ 40毫克与脱水剂一起输入 。脑水肿一般在脑出血48小时达高峰 ,危重时可引起脑疝 ,危及生命 ,所以此时的治疗非常重要 。
五、改善脑缺氧 ,保护脑细胞 :给予细胞色素Ｃ、三磷酸腺苷、辅酶Ａ、胞磷胆碱等药物 ,同时维持营养和水、电解质的平衡 ,防止并发症 ,改善预后 ;恢复期还可辅助中医辨证施治 ,促进机体恢复 。
六、脑血肿直径超过 3厘米或产生脑干压迫、脑疝、脑积水迹象者 :应及时手术 ,清除血肿并进行相应处理 。甘露醇是降低颅内压的安全有效的首选药 。常用制剂为 50克 /250毫升 。甘露醇属渗透性脱水剂 ,经肾小球滤过 ,几乎不被肾小管再吸收 ,导致水和电解质经肾脏排出 ,产生脱水及利尿作用 ,降低眼压、颅压、脑脊液容量及压力 。降压作用在 15分钟内出现 ,半衰期为 100分钟 。由于对肾功能有损伤 ,所以一次用量不能过大 ,成人按体重 1. 5～ 2克 /千克体重 ,小儿按1～ 2克 /千克体重或体表面积 30～ 60克 /米 2在 30～ 60分钟内快速静脉输注 。甘露醇禁用于急性肾小管坏死的无尿病人、严重失水、颅内活动性出血病人及急性肺水肿、严重肺瘀血病人 。所以甘露醇在脑出血急性期不宜使用 ,若盲目使用可加重病情 ,贻误抢救良机 。
