脂肪变性 Hepatology丨中国学者揭示肝脂肪变性新机制

亲环素D
在应激或损伤条件下，当细胞内Ca2+浓度超过正常生理范围时，线粒体膜上的线粒体通透性转换孔(MPTP)打开，线粒体通透性增加，导致线粒体膜电位降低，ATP耗竭，氧化磷酸化解偶联，线粒体肿胀，外膜破裂，内外膜间释放促凋亡因子，从而诱导细胞凋亡或坏死。MPTP的开放性是决定细胞凋亡或坏死程度的重要因素。
亲环素是MPTP的重要成分，具有重要的生理功能。像其他亲环素成员一样，CypD也具有氨基脯氨酸顺反异构酶活性。CypD的天然配体CSA与CypD结合，会抑制CypD的顺反异构酶活性，阻止CypD与ANT结合，从而影响MPTP的开放。目前，以MPTP和CypD为药物靶点设计和筛选的CypD抑制剂，旨在用于抑制损伤过程中的细胞凋亡和坏死，抑制周围器官的缺血/再灌注损伤，治疗神经退行性疾病，降低创伤程度。

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本文简介
肝病学。2018.68(1)
【脂肪变性 Hepatology丨中国学者揭示肝脂肪变性新机制】非酒精性脂肪肝是一种常见的慢性肝病，全球发病率为20%~40%。非酒精性脂肪肝可逐渐发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并最终可能发展为严重且不可逆的肝损伤，包括肝硬化和肝细胞癌。虽然近年来围绕非酒精性脂肪肝进行了大量的科学研究，但非酒精性脂肪肝的具体发病机制尚未得到充分解释。研究表明，非酒精性脂肪肝的形成和发展涉及许多因素。目前，关于非酒精性脂肪肝发病机制的理论已逐渐从经典的“二次打击理论”过渡到现在的“多次打击理论”。无论哪种理论，肝脏脂肪堆积都被认为是非酒精性脂肪肝的最初临床表现，贯穿于疾病的发生和发展。研究证实，体内甘油三酯(TG)合成的增加与非酒精性脂肪肝密切相关。

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科学家认为线粒体功能障碍(主要是肝脏脂质稳态的破坏和能量传导功能的降低)可能是NAFLD和NASH的最初表现，甚至有研究认为NAFLD可能是线粒体疾病。然而，目前线粒体功能障碍与非酒精性脂肪性肝病进展之间关系的内在机制尚不十分清楚。线粒体膜上线粒体通透性转换孔(MPTP)的正常开闭对维持细胞的正常代谢非常重要。然而，MPTP过度开放会造成一系列不良后果，包括线粒体呼吸链功能损伤、线粒体肿胀和活性氧积累。亲环素D(CypD)作为MPTP的重要成分，在各种胁迫条件下都能参与调节其通透性。最近，研究证实CypD是MPTP共通道开放的初始因素。其他研究证实，小鼠大脑皮层或骨骼肌CypD缺失可促进线粒体功能；然而，CypD在肝脂肪变性中的作用仍不清楚。
最近，山东大学附属省立医院的研究团队在细胞和分子水平上取得了研究成果，证实了非酒精性脂肪肝的新发病机制，阐明了CypD在肝脏脂肪变性过程中的作用及其具体的分子机制。这一成就最近发表在国际肝病研究领域的著名杂志《国际肝病》的最新一期上。

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研究人员使用高脂肪饮食的小鼠模型作为肝脏脂肪变性的动物模型。结果证实，肝脏脂肪变性过程中肝细胞膜上的MPTP过度开放，是由CypD过度表达引起的，导致肝线粒体功能障碍，上述过程发生在肝甘油三酯积累之前。此外，研究人员分别通过基因敲除和抑制剂特异性抑制的方式证实，CypD敲除或药物诱导抑制可减轻高脂饮食引起的肝细胞线粒体功能障碍和MPTP通道过度开放，并可导致脂质形成的关键因素——固醇调节元件结合蛋白-1c的转录水平显著下降(其主要调节模式是对mRNA水平的调节)。