脂肪变性 Hepatology丨中国学者揭示肝脂肪变性新机制( 二 )
SREBP-1c是脂肪合成基因的重要转录调节因子，也称为脂肪细胞决定和分化因子。它是动物肝脏中的主要转录物，主要调节动物体内脂肪合成和糖代谢相关基因的表达。发现SREBP-1c的过表达与肝脏等非脂肪组织的脂质蓄积有关。
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相反，与对照组相比，高脂饮食转染表达CypD的腺病毒的小鼠肝脏脂肪变性明显加快。阻断p38 MAPK或肝脏特异性Ire 1α可逆转由CypD诱导的SREBP-1c过表达和肝脏脂肪变性。值得注意的是，在喂食高脂肪饮食的小鼠中，在肝甘油三酯沉积之前或之后应用CypD特异性抑制剂可以预防或减轻肝脂肪变性。
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摘要
线粒体通透性转换孔(mPTP)的生理开放对于维持线粒体功能和细胞稳态是不可或缺的，但是mPTP及其起始因子亲环素D (CypD)在肝脂肪变性中的作用尚不清楚。在这里，我们证明了mPTP过度开放是由CypD表达增加引起的肝线粒体功能障碍介导的。值得注意的是，这种线粒体扰动发生在高脂肪饮食喂养的小鼠肝脏中可检测到甘油三酯积累之前。此外，CypD的基因敲除或药物抑制可以改善线粒体功能障碍，包括mPTP过度开放和应激，并下调甾醇调节元件结合蛋白1c的转移，这是脂肪生成的关键因素。相比之下，与对照组相比，CypD感染小鼠中腺病毒过度表达的肝脂肪变性加重。阻断p38丝裂原活化蛋白激酶或肝脏特异性Ire1α敲除可抵抗CypD诱导的甾醇调节元件结合蛋白1c表达和脂肪变性。重要的是，在甘油三酯沉积开始之前或之后应用CypD抑制剂可显著预防或改善脂肪肝。结论:CypD刺激mPTP过度开放，随后通过p38丝裂原活化蛋白激酶激活引起内质网应激，导致固醇调节元件结合蛋白1c转运增强和肝脂肪变性。(国际肝病2018；68:62‐77).
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