甲基胞嘧啶 5羟甲基胞嘧啶：人类基因组的第六碱基
几十年来已经知道哺乳动物DNA中有两种胞嘧啶碱基的修饰:5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶。近年来，5 mC得到了广泛的研究。作为一种稳定而重要的表观遗传修饰，参与基因表达调控、X染色体失活、基因组印记、转座子长期沉默和癌症，被称为基因组第五碱基；然而，由于技术限制，5-羟甲基胞嘧啶的存在尚未得到证实。近年来，通过应用高精度质谱分析，情况有所改善；同时发现5-羟甲基胞嘧啶的形成与恶性血液肿瘤有关，促进了该领域的研究。现就其生物合成、功能、临床应用研究及肿瘤检测技术[[1-3]等方面的一系列重要进展作一简要综述。近年来，江苏省肿瘤医院肿瘤科对薛开贤1号的生物合成进行的一系列研究表明，Tet(Ten-11-易位10-11易位)家族的加氧酶催化5mC向5hmC的转化，其生物学过程如图1所示。胞嘧啶由DNA组成，在复制过程中被游离的胞嘧啶掺入。复制后，通过脱氧核糖核酸甲基转移酶DNMT的作用，S-腺苷甲硫氨酸SAM被用作甲基供体，甲基被添加到胞嘧啶碱基的5-位以形成5-甲基胞嘧啶。然后在TET家族蛋白的作用下，利用分子氧将羟基转移到5-甲基胞嘧啶上，形成5-羟甲基胞嘧啶[1，4]。
胞嘧啶5甲基胞嘧啶5羟甲基胞嘧啶
(胞嘧啶C)(5-甲基胞嘧啶5mC)(羟甲基胞嘧啶5hmC)
图1哺乳动物脱氧核糖核酸胞嘧啶的生物学过程及其修饰
(该图复制不正确)
TET家族蛋白质是从5-甲基胞嘧啶合成5-羟甲基胞嘧啶的关键分子。TET1基因是急性髓系白血病MLL基因易位的融合配偶体，分别位于染色体10q24和11q23上。TET蛋白是一种2-氧戊二酸20g和铁(ⅱ)依赖性酶，可在培养细胞和体外催化5-甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基胞嘧啶。5-羟甲基胞嘧啶存在于小鼠胚胎干细胞基因组中，经RNA干扰耗尽TET1后，5-羟甲基胞嘧啶水平降低。认为TET蛋白将5-甲基胞嘧啶修饰成5-羟甲基胞嘧啶应该具有潜在的表观遗传调控[1，4]。2在基因组和不同组织中的分布和功能
2.1.1哺乳动物基因组中胞嘧啶甲基化标记的分布不是随机分布的，与其功能密切相关。如5mC参与基因表达调控，多位于启动子等基因调控区的CpG二核苷酸。5-甲基胞嘧啶大部分位于转座子中，由于组内序列重复，会破坏基因组的功能和稳定性。当各种类型的转座子被高度甲基化时，它们的活性在所有类型的细胞中都是沉默的[1]。由于5mC和5hmC高度相似，常用的基于亚硫酸氢盐的技术无法区分这两种修饰，因此迫切需要开发检测5hmC的特异性基因组技术，并取得了一定进展[5]。
最近的研究表明，5hmC是哺乳动物DNA的稳定修饰，被称为基因组的第六碱基[2]。5hmC是5mC酶促氧化形成的。5mC是一种重要的表观遗传修饰，负调控基因表达。推测5hmC也有类似的作用。在最近的实验研究中，模型底物包括巨细胞病毒ⅳ(立即早期)基因启动子和一个普通基因体，用于直接评估启动子和基因体5 hmC对体外转录的影响。结果表明，5hmC修饰的存在强烈抑制转录；结果还表明，转录活性的抑制主要是由于启动子中5hmC的存在，基因组中5hmC对转录的影响很小。因此，可以认为启动子中5hmC的存在阻止了碱性转录因子的结合，或者招募了抑制转录的因子[5]。这方面的研究有待深化。
2.1.2在不同组织中的分布1972年首次报道在成年小鼠和青蛙脑中存在5hmC，约占提取DNA中胞嘧啶总量的15%。之后就没有再重复，三十多年也没有得到应有的重视。2009年，随着新技术的应用，关于5hmC在各种组织中分布的有价值的信息开始积累[1]。如果有的作者应用高效液相色谱-质谱联用和免疫组织化学，hmC存在于所有组织和细胞类型中，在中枢神经系统的神经细胞中浓度最高[6]。
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