mhc 【海普周报】一文读懂肿瘤细胞中的MHC-II表达
海防周刊
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38
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>。>。>。MHCⅱ在肿瘤细胞中的表达
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免疫疗法已经成为癌症治疗的关键方法之一。免疫检查点抑制(ICI)和其他形式的免疫治疗显著提高了许多患者(包括转移性疾病患者)的生存率。尽管在免疫治疗方面取得了突破，但大多数接受免疫治疗的癌症患者仍然存在原发性/适应性耐药性或获得性耐药性，许多患者患有免疫相关不良事件(AEs)。因此，了解抗肿瘤免疫应答的分子基础，如肿瘤如何被T细胞识别，识别免疫应答和耐药的生物标志物，提供避免耐药的新策略，是目前免疫治疗的关键方向。
目前，研究人员认为，免疫系统很大程度上通过主要的组织相容性复合体(MHCs)来识别肿瘤细胞的复杂性。尽管MHC-1在肿瘤细胞中广泛表达，但MHC-2也在来源于各种组织的肿瘤亚群中表达。MHCⅱ在CD4+ T淋巴细胞抗原呈递中起重要作用，CD4+ T淋巴细胞在抗肿瘤免疫中的作用越来越受到重视。
越来越多的证据表明，肿瘤特异性MHCⅱ与癌症患者(包括免疫治疗患者)和小鼠模型的肿瘤排斥反应有关。在最后一期中，我们还提到肿瘤特异性MHC-ⅱ的表达与对抗PD-1治疗的更好反应有关，因此在本期中，我们将讨论肿瘤细胞中MHC-ⅱ表达的生物学影响。
(1)MHC-ii和MHC-I在调节癌症免疫治疗方面有何不同？
ICI需要T细胞识别肿瘤抗原，这是MHC-T细胞受体(TCR)相互作用介导的关键步骤。
MHC-1分子由大多数有核细胞表达，主要向CD8+ T细胞提供内源性肽抗原。
MHC-ⅱ分子主要由树突状细胞、B细胞和巨噬细胞等特异性抗原呈递细胞(pAPC)表达，主要向CD4+ T细胞呈递外源性肽抗原。
细胞毒性CD8+ T细胞被认为是ICI成功的主要效应细胞类型，因此成为免疫肿瘤学研究的主要焦点。CD4+ T细胞在支持CD8+ T细胞的激活和记忆T细胞的产生方面起着关键作用。目前的研究表明CD4+ T细胞是ICI有效反应的必要条件。虽然MHC一号和MHC二号都向T细胞提供肽抗原，但它们的结构和功能有许多不同(图1)。
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▲图1 MHC二号和MHC一号的结构和功能
MHCⅱ是由α链和β链组成的异二聚体。MHC-ⅱ可能能够结合比MHC-ⅰ更高多样性的肽，这可用于增加治疗中T细胞识别新肿瘤抗原的可能性。与长度为8-10个氨基酸的肽的MHC-ⅰ相比，MHC-ⅱ结合超过13个氨基酸的肽，并且在其结合口袋中含有肽侧链。这两个特征增加了MHCⅱ结合肽的多样性。MHC-ⅱ的表达及其相关机制由转录主调节因子ⅱ型反式激活子(CIITA)驱动。虽然CIITA不直接结合DNA，但其支架活性可以丰富MHCⅱ相关基因转录起始位点的必需转录因子。
与异二聚体MHC-ⅱ不同，MHC-ⅰ由单个多态α链组成，它与非多态β-2-微球蛋白(β2M)结合。MHC-1通常呈现内源性产生的抗原，其由蛋白酶体产生，并通过TAP1/TAP2转运蛋白穿梭到内质网中，其中MHC-1负载有肽。在大多数组织中，MHC-1的表达不受主要调节因子的控制，相反，MHC-2由CIITA调节。
虽然MHC-1的表达模式几乎是普遍的，但一些癌细胞可能失去MHC-1的表达，并作为免疫逃逸的机制。据报道，MHC-1表达的丧失通常由β2M的丧失介导，这是抗PD-1治疗的耐药机制。然而，一些失去MHC-1表达的肿瘤可能保留MHC-2表达，尽管其功能意义仍不清楚。临床观察表明，MHC-1和MHC-2在癌症中独立调节，MHC-1和MHC-2的表达可能对癌症免疫治疗具有独立的意义。
(2)肿瘤特异性MHC-ⅱ对肿瘤免疫治疗的影响
MHC-ⅱ在pAPC上有组成型表达，但许多其他细胞类型(包括肿瘤细胞)也能表达MHC-ⅱ。在各种癌细胞中发现了MHC-ⅱ及其相关途径成分的表达，包括黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、经典霍奇金淋巴瘤、胶质瘤和非小细胞肺癌(图2)。
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