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mhc 【海普周报】一文读懂肿瘤细胞中的MHC-II表达( 二 )


mhc 【海普周报】一文读懂肿瘤细胞中的MHC-II表达


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▲图2已发现表达MHCⅱ的人类肿瘤类型
肿瘤特异性MHC-ⅱ表达能增强免疫系统对肿瘤的识别，因此在免疫治疗中发挥重要作用。一些涵盖多种癌症类型的研究发现，tsMHC-II与良好预后之间存在相关性。
约翰逊DB。等人(2016) [1]发现MHC-2在60种黑素瘤细胞系中具有双峰表达模式；途径分析表明，MHCⅱ(+)细胞系具有“PD-1信号转导”、“同种异体移植排斥”和“T细胞受体信号”的特征。在两个独立的抗PD-1黑色素瘤患者队列中，MHC-II(+)肿瘤细胞与治疗反应、无进展生存期和总生存期以及CD4(+)和CD8(+)肿瘤浸润相关。
Forero A .等(2016) [2]发现三阴性乳腺癌患者(TNBC)肿瘤组织中MHC-II抗原呈递途径的表达是与PFS相关的最重要途径(HR，0.36；对数秩P = 0.0098)；通过分析公共基因表达数据库中的199例TNBC病例，证实了MHC-ⅱ通路表达与良好预后之间的联系[HR，0.28；对数秩P = 4.5×10(-8)]；本研究表明，MHC-ⅱ通路在TNBC肿瘤细胞中的异常表达可引发抗肿瘤免疫反应，降低患者的复发率，增强PFS。
公园ia。等人(2017) [3]表明，MHC-ⅱ在肿瘤细胞中的表达与TNBC肿瘤浸润淋巴细胞和干扰素信号的增加密切相关。
罗默米高梅。等人(2018) [4]评估了在CheckMate 205中用尼沃玛(PD-1抗体)治疗的复发性/难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者对PD-1阻断的敏感性，并研究了由基因驱动的PD-L1和MHC-II阳性的霍奇金(Hodgkins Reed-Sternberg)的表达。在cHL中，对尼沃玛的临床反应与MHC-I在HRS细胞中的表达无关。
Rodig SJ。等人(2018) [5]回顾并分析了MHCⅰ类和ⅱ类蛋白在以前未治疗的黑色素瘤患者肿瘤细胞上的表达，并将这些结果与转录组/基因组分析和对CTLA-4、抗-PD-1或联合免疫治疗的临床反应相关联。研究发现，43% (78/181)的患者(50%)或全部黑色素瘤细胞失去MHC-ⅰ膜表达，这与HLA-A、HLA-B、HLA-C和B2M的转录抑制有关，并预测对CTLA-4的原发耐药性；在30% (55/181)的患者中，>:1%黑色素瘤细胞上MHC-ⅱ膜的表达与干扰素-γ和干扰素-γ介导的基因特性有关，并能预测抗PD-1的反应。相关研究表明，在小鼠模型中，tsMHC-II与预后良好、改善人类对ICI的反应和增加肿瘤排斥反应有关。
除了影响癌症患者的生存，tsMHC-II还与更高数量的CD4+和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、缺乏淋巴管侵袭、三级淋巴结构形成增加、IFN-γ途径激活相关基因(包括编码PD-L1的CD274基因)的上调以及更高水平的IFNG、IL2和IL12 mRNA(Tp细胞因子)有关。一般来说，肿瘤细胞(或肿瘤人群)中MHCⅱ或相关通路成分的表达增加与预后较好和抗肿瘤免疫增强有关。这为肿瘤免疫治疗提供了新的思路——增加tsMHC-II的治疗策略。
TsMHC-II可能是t细胞炎性肿瘤(即热肿瘤和冷肿瘤中的热肿瘤)的临床有用的生物标志物，因为MHC-II的上调发生在IFN-γ的下游，并且tsMHC-II可以通过IHC(免疫组织化学)检测，该方法在临床上经常使用，并且比测序方法检测IFN-γ特征的效率更高。应该注意的是，体外实验表明，许多黑色素瘤细胞系在没有任何免疫刺激的情况下表达高水平的MHC-ⅱ。因此，并非所有的tsMHC-II表达都可以解释为IFN-γ和免疫激活的副产物。
(3)tsMHC-II的治疗意义和未来发展方向[6]
如上所述，tsMHC-II与改善预后相关，包括ICI反应、TIL增加和人类肿瘤中促炎干扰素信号。对小鼠模型的研究也表明，促甲状腺激素释放激素受体-ⅱ的表达与免疫原性的增加可能存在因果关系。TsMHC-II可能是临床上可操作的ICI反应生物标志物，上调tsMHC-II的新策略可以改善患者对免疫治疗的反应。

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