CAR-T疗法迎来收获期，如何突破安全性瓶颈？
CAR-T疗法迎来收获期 ， 如何突破安全性瓶颈？
来源：药智网/青梅
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近日 ， 药智数据显示 ， 药明巨诺瑞基奥仑赛注射液（relma-cel）的上市申请进入“待审批”状态 ， 有望获批成为国内第二款CAR-T产品 。此前 ， 复星凯特CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称：益基利仑赛注射液 ， 代号：FKC876）已率先于2021 年 6 月获批上市 。
CAR-T细胞疗法作为一种全新的癌症治疗手段 ， 备受市场关注 。自2017年以来 ， 全球已有多款CAR-T细胞疗法获批上市 。然而随着CAR-T疗法进一步应用 ， 安全性问题日益凸显 。
1、CAR-T技术迭代发展 ， 但仍存在安全性问题
早在40年前 ， 科学家就了解到T细胞在抗癌中发挥着重要作用 ， 这种细胞能够识别并清除肿瘤细胞 ， 但单靠患者体内的少量T细胞无法成功围剿数量众多的肿瘤细胞 。随后 ， 基础科学不断更新 ， 围绕T细胞的肿瘤免疫治疗也一步步成为现实 。目前 ， CAR技术已经过多代发展（图1） 。
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图1. 传统 CD8+ T细胞和CD8+ CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞和CAR结构演变方面的差异示意图 。
然而 ， 已批准的CAR-T疗法毒副作用也逐渐显现 。当经过基因工程改造的CAR-T细胞重新输回患者体内时 ， 除了发挥抗肿瘤作用 ， 还可能会导致细胞因子释放综合征（CRS） ， 严重威胁患者的生命 。
为了提高CAR-T疗法的安全性 ， 目前一个解决方案是为CAR-T细胞设计一个快速且可逆的“关闭”或“开启”安全开关 。经过优化的CAR-T细胞可能具有更好的疗效以及更少的副作用 。近日 ， 南方医科大学 Kui Cheng等发表在Journal of Medicinal Chemistry的文章总结了当前主要研究的一些基于小分子的CAR-T细胞新型安全开关 。
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2、小分子安全开关：降低CAR-T细胞疗法相关的毒性
某些小分子化合物有望赋予CAR-T细胞功能灵活性 ， 使其在“开”和“关”状态之间切换 。此外 ， 它们还可以使用药物定向转运技术选择性地递送至靶组织 ， 这将有助于进一步缓解毒性问题 。
目前报道的用于CAR-T开关设计的小分子化合物主要有FITC、叶酸、rimiducid、雷帕霉素、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 化合物和达沙替尼等 。（图2） 。
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图2. 小分子化合物应用于安全开关的不同机制的示意图 。
2.1 基于FITC/叶酸的安全开关介导的拟免疫突触的组装
这是一种双功能/双特异性安全开关 ， 包含两个关键模块：一个具有与TAA特异性识别和结合的能力 ， 另一个具有与CAR重新编程的抗原识别域结合的能力 。这种安全开关以时间或剂量依赖性方式充当CAR-T细胞和肿瘤细胞之间的拟免疫突触 ， 将CAR-T细胞转变为“开启”状态 。只有在给予小分子安全开关后 ， 才能形成拟免疫突触 ， 触发CAR-T细胞消灭靶癌细胞 。FITC和叶酸常用于设计此类安全开关（图3） 。
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图 3. 基于FITC/叶酸的安全开关示意图
FITC是最广泛使用的荧光染料 ， 具有荧光量子产率高、易受微环境变化影响而不会对偶联抗体的特异性产生显着影响的优点 。而且 ， 抗FITC抗体的基因序列已被广泛研究 ， 促进了FITC在CAR-T细胞安全开关设计中的使用 。叶酸是一种水溶性B族维生素 ， 正常组织和肿瘤组织中FRα的差异分布以及叶酸的高亲和力和稳定性使FRα和叶酸成为设计的潜在目标安全开关 。
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