本文转自：上观
日前 ， 国际著名学术期刊《欧洲分子生物学组织—分子医学》（EMBO Molecular Medicine ， 影响因子12.1）在线发表上海交通大学医学院附属新华医院姚志荣教授团队成果 。 该研究历时10余年 ， 不仅发现了CAOP综合征的致病基因MBTPS1 ， 而且发现一种参与线粒体代谢的新分子S1P ， 通过线粒体电子转移黄素蛋白（ETF）调控线粒体代谢 。
十余年前 ， 姚志荣接诊了一名命运坎坷的11岁小患者 ， 全身无毛 ， 还长满了有些扎手的小刺 ， 口唇猩红色由于过度肿胀而外翻 ， 身上还有很多大块污褐色银屑病样的皮疹 ， 甲沟肿胀 。 更棘手的是 ， 他4岁时就接受了白内障摘除术 ， 畏光、流泪 ， 视力极差 。 出生以来 ， 小男孩的父母带着他 ， 不是在求医的过程中 ， 就是在求医的路上 。 姚志荣接诊后 ， 进行了初步的排摸：以往诊断的肠病性肢端皮炎被很快排除了 ， 毛囊鱼鳞病—畏光—秃发综合征、秃发性棘状毛囊角化症、先天性黏膜发育不良……各类少见的、罕见的也都一一排除了 ， 以他的经验 ， 应该是一个此前不被认识的疾病 。
新华医院皮肤科以诊断疑难罕见皮肤病闻名 ， 特别是遗传性皮肤病 。 因此 ， 擅长分子遗传学研究的李明教授、倪成医生、程茹虹医生针对该患儿成立了专门的研究小组 。
2012年 ， 通过全外显子测序 ， 初步锁定可能的致病基因MBTPS1/S1P ， 为复合杂合突变 ， 呈常染色体隐性遗传模式 ， 结合临床特点 ， 高度可疑 。 但是 ， 单个病例进行遗传学研究 ， 没有验证病例 ， 难度可想而知 。 要得到国际公认 ， 唯一的办法是深入解析其发病机制 。 陈付英博士、王晓晓博士、潘超兰博士等等一个个加入 ， 复旦大学从事生物化学研究的张思教授也加入研究 。 首先 ， 团队建立了动物模型 ， 通过建立Mbtps1-cKO小鼠模型和Mbtps1-MO斑马鱼模型 ， 均观察到敲除或沉默该基因可以出现类似的皮肤损害 ， 并观察到线粒体数量、形态和结构异常 ， 也与该患者高度类似 。 随后 ， 团队通过分子生物学实验证实 ， S1P在线粒体高中表达 ， 提示S1P可以作为线粒体蛋白调控线粒体功能 。 然而 ， 以往从未见S1P在参与线粒体功能作用的文献报道 。 进一步分子生物学实验发现 ， S1P在线粒体中和电子转移黄素蛋白ETFA/ETFB形成三聚体 ， 进而促进ETFA/ETFB黄素化并维持其稳定性 。 MBTPS1基因突变后影响其与ETFA/ETFB形成三聚体 ， 影响ETFA/ETFB黄素化 ， 减弱其稳定性 ， 减弱线粒体呼吸 ， 降低脂肪酸β氧化能力 ， 转移线粒体代谢由氧化磷酸化为糖酵解 。
明确发病机制后 ， 团队通过查阅文献发现 ， 用黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的前体核黄素进行治疗可以增加ETF的稳定性 ， 从而部分或完全恢复蛋白质功能 。 受此启发 ， 团队先在体外证实 ， S1P功能缺陷的Mbtps1-KO HaCaT细胞 ， 添加核黄素的确可显著恢复ETFA/ETFB的稳定性 ， 改善线粒体代谢功能 ， 患者服用核黄素后也改善了炎症性病变 。 至此 ， 经过十余年的努力 ， 初战告捷 ， 团队将这一种新的疾病正式命名为“白内障—秃发—口腔黏膜病—银屑病样综合征”（CAOPsyndrome） 。
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