在使用拉米夫定、干扰素或是其他药物治疗乙肝过程中，有时获得较为理想的疗效，即病毒复制指标转阴，肝功能恢复正常，但是好景不长，过了一段时间，病情再次反复，病毒指标又转阳，肝功能指标又出现波动，个别患者甚至出现病情恶化 。这是怎么回事呢?原来这很可能是由于乙肝病毒发生变异带来的结果 。乙肝病毒是一种高变异病毒 。病毒变异是十分常见的自然现象，所谓变异就是生物体为适应环境变化和外来打击，自身发生的外观和结构改变，目的是更好地隐蔽伪装自己，逃避打击 。这就像同为青蛙，生活在树上的叫树蛙，外观和树皮一样；生活在水田中的青蛙叫田鸡，外观颜色同稻田一样；生物体总在变化，以使自己更好地适应环境变化 。乙肝病毒变异可以在慢性持续感染过程中随时发生，又可能是自然变异；也可以是受人体免疫应答活疫苗接种，使病毒受到免疫压力引起变异；也可以发生于各种抗病毒治疗后，由于使用干扰素、拉米夫定等药物而诱发病毒变异 。乙肝病毒的4个开发读框区：前S／S区、前C／C区、X区和P区均可以发生变异，并呈多样性 。前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生乙肝病毒e抗原阴性变异株 。前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子(TAG)，不表达乙肝病毒e抗原，表现为乙肝“小三阳” 。BCP区最常见的变异是A1762T／G1764A联合点突变，选择性地抑制前CmRNA的转录，降低乙肝病毒e抗原合成 。P基因变异主要见于POL／RT基因片段，在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸蛋氨酸天门冬氨酸天门冬氨酸(YMDD)变异，即由YMDD变异为YIDD(rtM204I)或YVDD(rtM204V)，并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株 。S基因变异可导致隐匿性乙肝病毒感染，表现为血清乙肝病毒表面抗原阴性，但仍可有乙肝病毒低水平复制 。
目前使用药物导致乙肝病毒发生变异的情况主要表现在拉米夫定为代表的核苷类抗病毒药物以及干扰素身上 。1使用拉米夫定诱发病毒变异的处理随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1、2、3、4年分别为14％、38％、49％和66％)，从而限制其长期应用 。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿 。另外，部分患者在停用本药后，会出现乙肝病毒DNA和谷丙转氨酶水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿 。应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(例如阿德福韦或恩替卡韦)并重叠用药1～3个月；也可使用α干扰素或长效干扰素(建议重叠用药1～3个月) 。停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗：如停药前无拉米夫定耐药，停药后出现病毒指标再次转阳，这时可再用拉米夫定治疗，或其他核苷(酸)类似物治疗 。如无禁忌证，亦可用α干扰素治疗 。
2使用干扰素诱发病毒变异的处理对普通α干扰素治疗后复发的患者，再用普通α干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素α亚型、或长效干扰素(PegIFNα2a)或核苷(酸)类似物治疗 。经过规范的普通α干扰素治疗无应答患者，再次应用普通α干扰素治疗的疗效很低，可改用长效干扰素(PegIFNα2a)或核苷(酸)类似物治疗 。
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