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3月24日，Pacold等研究人员在Nature化学生物学杂志上揭示，一种新型磷酸甘油酸脱氢酶抑制剂可以选择性阻止依赖PHGDH的癌细胞生长，揭示了丝氨酸生物合成在单碳单位代谢中的潜在作用。5月18日，《自然化学生物学》报道了一篇关于癌细胞丝氨酸代谢的综述，并回顾了Pacold等人的研究。
磷酸甘油酸脱氢酶是丝氨酸生物合成途径中的第一个分支酶，在某些肿瘤中高度表达。癌细胞就像生物合成工厂，“配置”了多种与细胞生长和繁殖相关的代谢途径。丝氨酸是癌细胞中仅次于葡萄糖和谷氨酸的第三大代谢相关物质。20世纪80年代末的研究证明，癌细胞中丝氨酸合成增加，这意味着这一途径与癌症的生长有关，但直到后来发现PHGDH基因在乳腺癌和黑色素瘤中的表达增加，这一途径才集中在光上。
重要的是，沉默PHGDH基因可以显著影响PHGDH依赖性癌症的生长，使这种酶成为癌症治疗的新靶点。如今，PHGDH被视为“诚信”癌基因。最近，科学家发现，除了碱性因子的扩增外，在肺癌中也发现了PHGDH的转录激活。其他文献表明，即使细胞外丝氨酸充足，PHGDH抑制剂也能降低依赖PHGDH的癌细胞的生长和存活，这意味着PHGDH和单糖丝氨酸代谢在癌细胞中除了提供核苷酸生物合成所需的蛋白质和物质外，还发挥其他作用。此外，有文献表明PHGDH具有多种酶活性和催化功能，可将α-酮戊二酸还原为肿瘤代谢产物，这也解释了其致癌作用。然而，这些功能是丝氨酸合成的副产物，并且依赖于细胞外丝氨酸的供应，并且这些文献没有研究PHGDH沉默后细胞外丝氨酸的命运。
PHGDH抑制剂具有抗癌活性
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研究示意图
为了解开这些谜团，Pacold和其他研究人员选择了两种强大的哌嗪-1-硫代酰胺PHGDH抑制剂，NCT-502和NCT-503。当在癌细胞系和移植肿瘤中测试时，PHGDH抑制剂对PHGDH依赖的癌症显示出有效的抗癌活性，但对非PHGDH依赖的癌症没有这种作用。除丝氨酸合成抑制外，PHGDH抑制剂不干扰除天冬氨酸以外的其他氨基酸。此外，研究人员验证了PHGDH抑制剂在丝氨酸合成中的作用，发现PHGDH抑制剂不仅影响葡萄糖合成丝氨酸的途径，还减少了细胞内外丝氨酸转化为核苷酸过程中碳的掺入。
【丝氨酸 癌症新陈代谢】该项揭示了癌细胞丝氨酸代谢的新见解，然而仍有些问题未解决，例如研究人员并没有分析PHGDH抑制剂的作用机制等，因而癌细胞丝氨酸代谢仍有很多未解之谜。
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