本文转自：文汇网
最新一期的自然杂志子刊《自然?结构和分子生物学》（《Nature Structural & Molecular Biology》，IF=15.369）在线发表了武汉大学人民医院神经内科张振涛教授和特聘教授叶克强为共同通讯作者的研究成果 。 这一研究揭示脑内Tau蛋白聚集的分子机制，为阿尔茨海默病的药物研发提供了新的靶点 。
这是武汉大学人民医院研究团队继3月3日在《自然》杂志发表研究成果、在全世界首次揭示卵泡刺激素是老年女性更易患阿尔茨海默病的原因后，在阿尔茨海默病研究领域的又一重要突破 。
本篇研究成果题为《去甲肾上腺素代谢产物DOPEGAL修饰Tau蛋白促进其病理性聚集和播散》“Tau modification by the norepinephrine metabolite DOPEGAL stimulates its pathology and propagation” 。 研究团队发现，脑内蓝斑部位的去甲肾上腺素代谢产物DOPEGAL共价修饰Tau蛋白的K353位点，促进Tau的聚集和病变的播散 。 本研究为探索阿尔茨海默病的发病机制提供了新的视角 。
论文通讯作者张振涛教授
张振涛教授介绍，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）又称老年痴呆，60岁以上老年人患病率高达5%～10% 。 随着人口老龄化加剧，发病率逐年增高，已成为威胁老年人健康的主要疾病，造成了沉重的家庭和社会负担 。 迄今为止，该病发病机制不明，也无有效治疗措施 。
前期研究发现，脑内Tau蛋白的异常聚集是AD重要的病理表现 。 但迄今为止，Tau蛋白异常聚集的分子机制尚不明确 。 病理学研究发现蓝斑是脑内Tau蛋白聚集的起始位点之一，Tau蛋白首先在蓝斑形成病理性聚集体，并向其它脑区播散，导致脑内广泛的Tau蛋白聚集和神经损伤，最终导致认知功能障碍的发生 。 那么，为何蓝斑部位的Tau蛋白更容易聚集呢？
张振涛介绍，研究团队针对脑内Tau蛋白聚集的分子机制进行了长期的探索 。 最新发表的研究成果揭示，脑内蓝斑部位的去甲肾上腺素代谢产物DOPAGEL可以直接修饰Tau蛋白，诱导其发生病理性聚集 。 更为重要的是，DOPAGEL修饰Tau蛋白形成的聚集体具有类似“种子”的特性，可以诱导正常的Tau蛋白发生聚集，从而促进病变在脑内广泛播散，损伤神经元进而导致痴呆的发生 。
阻断DOPEGAL对Tau的修饰可以延缓Tau的聚集 。 向过表达Tau的转基因小鼠脑内注射Tau聚集体可以诱导脑内的Tau聚集，而突变K3533位点后阻断了DOPEGAL对Tau的修饰，脑内Tau的聚集减少 。
【武大人民医院阿尔茨海默病研究连续取得突破 为阿尔茨海默病药物研发提供新靶点】基于这一重要研究成果，如在阿尔茨海默疾病早期对MAO-A用小分子药物进行抑制可，能极大减缓Tau的病理改变 。 但这一新机制的发现是否也可推广到其他与Tau 病理改变有关的Tauopathies 疾病，还需要进一步实验验证 。
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